交泰丸的功效与作用
文章来源：温州医科大学学报, 2019, 49(9): 639-643, 648.
倪小芬1，林思思1，陈钱2，袁拯忠1
（1.温州医科大学附属第一医院 中医科，浙江 温州 325015；2.温州医科大学，浙江 温州 325035）
交泰丸，名见清代《四科简效方》，出自明代《韩氏医通》，由黄连、肉桂组成，两药组方比例为 10:1。本方药味简洁，配伍独特，二药寒热相伍，清温并用，以清为主，功能清心除烦，引火归元，交通心肾，对心肾不交之失眠疗效显著，为后世广泛推崇。临床对交泰丸镇静助眠作用研究较广泛，季旭明等[1]统计发现失眠证方180余方中黄连出现的方剂占26%，应用肉桂的方剂占17%，黄连与肉桂同时出现的方剂为16首，且大多出现在交泰丸问世之后。王秋等[2]验证了交泰丸中黄连用量十倍于肉桂时抑制小鼠自发活动的效果最佳。汪文莱等[3]研究发现氨基酸是黄连配伍肉桂前后起作用的物质基础之一，但影响氨基酸煎出量的因素并不是简单的成分加合作用。这些研究都验证了其治疗镇静助眠的功效。配伍是中药临床应用的关键，本实验旨在研究不同浓度的交泰丸及其拆方黄连、肉桂对小鼠的镇静作用，以验证交泰丸的镇静作用和主要药效组分，为其治疗镇静失眠的机制研究和临床应用提供依据。
1?材料和方法
1.1?材料
1.1.1?实验动物：SPF级C57/BL6小鼠72只，上海西普尔-必凯实验动物有限公司提供，许可证号SCXK（沪）2013-0016，雄性，体质量（20±2）g，6周龄，饲养在恒温、恒湿、隔音、静电屏蔽、12 h/12 h明暗光照环境下，光照度≈100 lux。
1.1.2?实验器材：动物行为学视频系统和DigBehv动物行为分析系统（上海吉量软件科技公司），申胜R502B型旋转蒸发仪（上海科兴仪器有限公司）。
1.1.3?实验药材：黄连（杭州华东中药饮片有限公司，批号171009），肉桂（浙江中医药大学中药饮片有限公司，批号170801），灭菌注射用水（安徽双鹤药业，批号1704126A）。酒石酸唑吡坦片（赛诺菲制药，国药准字J20140021）10 mg/片，研钵研细，用灭菌注射用水制成浓度0.200 mg/mL的溶液。黄连和肉桂10:1混匀，粉碎，加适量蒸馏水浸泡20 min、煎煮30 min，过滤、浓缩、精滤，制成交泰丸高浓度（0.220 g/mL）、交泰丸中浓度（0.110 g/mL）、交泰丸低浓度（0.055 g/mL），分别取黄连、肉桂，制成黄连高浓度（0.200 g/mL），黄连中浓度（0.100 g/mL），黄连低浓度（0.050 g/mL），肉桂高浓度（0.030 g/mL），均置于容量瓶中4 ℃冷藏备用。
1.2?方法
1.2.1?分组及给药：72只小鼠分为9组，每组各8只，以上述配置好的溶液灌胃。每只小鼠灌胃量1次按照0.300 mL计算（1次不超过0.500 mL）。空白对照组给予等量的注射用水。
1.2.2?检测方法及时间：每天19：00给药。每组检测前进隔音箱适应1 d。从第1次给药后开始检测，用动物行为学视频分析系统连续记录给药后第1、第3、第5、第7天给药后15 min、30 min、1 h、3 h、12 h、24 h及停药后第1天数据。
1.3?统计学处理方法?采用SPSS22.0统计学软件进行数据处理分析。计量资料用?±s表示，多时间点自主活动次数比较采用重复测量资料的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。
2?结果
2.1?各组小鼠给药后15 min自主活动次数 与空白对照组比较，第3、第5、第7天给药后15 min，黄连高浓度组和黄连中浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；其余各给药组自主活动次数差异均无统计学意义（P＞0.05）；停药后第1天各给药组自主活动次数差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。
2.2?各组小鼠给药后30 min自主活动次数?与空白对照组比较，第1、第3、第5、第7天给药后30 min，交泰丸高浓度组、唑吡坦组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第1天交泰丸高浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。
2.3?各组小鼠给药后1 h自主活动次数?与空白对照组比较，第1、第3、第5、第7天给药后1 h，交泰丸高浓度组、唑吡坦组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；第3、第5、第7天给药后1 h，交泰丸中浓度组、黄连高浓度组、黄连中浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；第7天给药后1 h，交泰丸低浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第1天，交泰丸高浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。
2.4?各组小鼠给药后3 h自主活动次数?与空白对照组比较，第1、第3、第5、第7天给药后3 h，交泰丸高浓度组、唑吡坦组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；第7天给药后3 h，黄连高浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第1天交泰丸高浓度组自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。
2.5?各组小鼠给药后12 h自主活动次数?与空白对照组比较，给药第1、第3、第5、第7天，交泰丸高浓度组、唑吡坦组给药后12 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；给药第7天，黄连高浓度组给药后12 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药后第1天，交泰丸高浓度组给药后12 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。
2.6?各组小鼠给药后24 h自主活动次数?与空白对照组比较，给药第1、第3、第5、第7天交泰丸高浓度组、唑吡坦组24 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；给药第7天，黄连高浓度组24 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）；停药第1天，交泰丸高浓度组24 h自主活动次数减少，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。
3?讨论
中医理论认为睡眠和清醒是人体寐（睡）与寤（醒）之间阴阳动静对立统一的功能状态，并运用阴阳变化、营卫运行、心神活动来解释睡眠过程，可以指导睡眠相关疾病的治疗。通过国内外数据库检索和分析[4]，结合承担的失眠多中心临床研究结果[5]，阴虚火旺是失眠的主要证型。交泰丸以黄连大寒大苦，清泄亢盛之心火，肉桂辛甘大热，助阳补火，引火归源，二者交通心肾，成为历代医家治疗心肾不交型失眠的经典方剂。方中黄连和肉桂均不属于安神药，却都有镇静作用。黄连的活性成分为生物碱，其中主要的小檗碱和黄连碱可能通过增加PCPA失眠小鼠下丘脑中5-HT和NE含量，发挥镇静、催眠的作用[6]。肉桂的活性成分是挥发油，其中以肉桂醛为主，含少量桂皮酸等，肉桂醛对小鼠有明显的镇静作用，桂皮醛有中枢抑制和兴奋作用，可能是其与中枢神经内单胺能神经元相互作用的结果。
黄连和肉桂均无安神之功，合用却有助眠之效。目前药代动力学研究发现交泰丸组方配伍改变可影响其生物利用率，盛亚男等[7]用高效液相色谱分析法发现交泰丸所含盐酸小檗碱、肉桂酸和桂皮醛的含量与药效呈正相关，三者可能主导交泰丸镇静催眠作用。白妮等[8]研究发现交泰丸黄连、肉桂配伍中，肉桂能提高黄连小檗碱的的生物利用度。朱雪梅等[9]研究发现交泰丸复方煎剂与黄连单煎剂总生物碱提取率存在差异，且随肉桂比例提高，总生物碱煎出率降低。陈广等[10]研究发现交泰丸水煎剂黄连对肉桂醛的溶出有抑制作用。HE等[11]对5种原小檗碱类生物碱药代动力学研究发现交泰丸在PCPA失眠症大鼠体内生物利用度较正常大鼠高，可充分发挥其治疗作用，并且多次给药有助于提高药物吸收率和生物利用度。由此可见，合理的给药和合理的黄连和肉桂配伍通过影响彼此的药物代谢发挥较好的镇静催眠效果。ZOU等[12]发现交泰丸通过调节生物节律和调节炎症因子改善胰岛素耐受和炎症引起的慢性失眠。刘光辉等[13]研究认为交泰丸改善PCPA导致的代谢紊乱，下调苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸、多巴胺、谷氨酸谷氨酰胺代谢等通路。有研究[14-16]发现交泰丸通过下丘脑5-HT、NE、觉醒肽Orexin A调节HPA轴改善大鼠失眠。
本研究结果表明高剂量交泰丸在给药后30 min已经发挥镇静作用，表明交泰丸起效比较迅速。给药后，药效维持12 h，而且整个给药期间，高剂量的交泰丸保持良好的镇静效果，即使在停药后24 h仍然可以维持这样的效果，体现中药药效的稳定性和持续性特点。与中低剂量交泰丸组比较，高剂量的交泰丸的镇静作用更加显著，因此认为交泰丸存在剂量依赖性的镇静效果。高剂量黄连单药连续给药7 d后可以表现出镇静作用，其镇静作用也是集中在给药后12 h。高剂量黄连单药在第3、第5、第7天给药后15 min、1 h及第7天给药后3、12、24 h的自主活动次数减少，而停药后自主活动恢复，表明黄连单药的镇静作用起效较快，但是药效缺乏稳定性和持续性。与之相反，高剂量的肉桂在整个给药期间均没有表现出良好的镇静作用，该药可能没有直接的镇静作用，但是可以协同黄连，使其具有更加稳定和持续的镇静效果。综上所述，交泰丸的镇静作用与药物剂量相关，并表现出中医药复方疗效的持续性和稳定性优势。交泰丸有镇静药效，其中黄连发挥主要作用。
引用本文：倪小芬, 林思思, 陈钱, 等. 不同浓度交泰丸及其组成药物对小鼠镇静作用的比较[J]. 温州医科大学学报, 2019, 49(9): 639-643, 648.
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