evans综合征
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本文刊于：中华内科杂志,2019,58(11): 841-841
作者：邢莉民 邵宗鸿
单位：天津医科大学总医院
2019年国际血液病学知名杂志Hematology发表了天津医科大学总医院血液科邢莉民和邵宗鸿教授团队的一项研究”自身免疫性溶血性贫血/Evans综合征患者CD5+与CD5－B细胞中BTK/p-BTK表达不同[Duan NN, Zhao MJ, Wang Y, et al. Expression of BTK/p-BTK is different between CD5+ and CD5－B lymphocytes from autoimmune hemolytic anemia/Evans syndromes. Hematology, 2019, 24(1), 588-595.]”。该研究主要分析自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和Evans综合征患者的外周血中不同B细胞亚群的活化状态，为进一步了解AIHA/Evans综合征的免疫发病机制提供理论基础。
该研究纳入36例患者，溶血发作16例，均为女性，中位年龄54（19~73）岁；溶血缓解20例，男8例，女12例，中位年龄58（18~83）岁；以11例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者和15名健康志愿者作对照。用流式细胞仪检测AIHA/Evans患者、健康对照和CLL患者外周血CD5+ B和CD5－B细胞中Bruton酪氨酸激酶（BTK）和磷酸化BTK（p-BTK）的表达。
AIHA/Evans患者CD5+ B细胞BTK及p-BTK均高于健康对照组及CLL组的CD5+B细胞，且与IgE量呈正相关，健康对照和CLL组间差异无统计学意义；AIHA溶血和缓解组外周血CD5+ B细胞中p-BTK/BTK比值均明显高于CD5－B细胞[（74.62±6.42）%比（29.63±10.19）%，P=0.001；（77.95±9.57）%比（26.29±6.86）%，P=0.006]；而对照组中两亚群间比例则无明显差异[（54.89±9.56）%比（30.86±12.47）%，P=0.109]；AIHA患者CD5+和CD5－B细胞BTK水平的差异无统计学意义，p-BTK水平在CD5+ B细胞中明显高于CD5－B细胞。研究结果证实AIHA/Evans综合征患者不同B细胞亚群的活化通路存在差异，可能与AIHA免疫发病机制有关。
【科研思路】
虽然AIHA/Evans综合征发病率低，但急性溶血难以控制，慢性患者易复发、难根治，有必要深入研究其发病机制。B细胞是产生自身抗体的关键淋巴细胞，研究B细胞的生物学特性、功能和信号通路变化能为治疗提供理论基础。
根据是否表达CD5分子，B细胞分为CD5+和CD5－B细胞2个亚群。我们团队已经证实AIHA/Evans综合征患者B细胞的数量明显增高，且以CD5+ B细胞增高为主。CD19+ B细胞比例及绝对值增高与血红蛋白浓度呈负相关，与乳酸脱氢酶呈正相关；CD5+ B细胞数量增多与AIHA溶血严重程度呈正相关，与补体C3水平呈负相关，与Evans综合征患者的血小板抗体呈正相关，CD5+ B细胞比例越高，血细胞破坏越多[1]。我们团队发现AIHA/Evans综合征患者B细胞亚群数量变化特征后，对其活性进行研究，发现AIHA/Evans患者CD5+ B细胞表面活化分子既与CD5－B细胞不同，也与CLL患者中克隆性CD5+ B细胞不同。
B细胞的主要功能是抗原递呈功能、产生抗体和分泌细胞因子，通过分泌细胞因子发挥调节功能，自身免疫病中具有调节功能的B细胞存在异常，AIHA患者体内增多的CD5+ B细胞是否也分泌细胞因子、发挥调节功能？我们团队检测了分泌IL-10和转化生长因子（TGF）-β的CD5+ B细胞，并分选CD5+B细胞，检测IL-10和TGF-β表达水平，证实AIHA患者CD5+ B细胞具备分泌细胞因子功能，以分泌IL-10为主[2]。
AIHA/Evans综合征患者外周血中CD5+ B细胞不仅数量增多，且处于活化状态，分泌IL-10为主的细胞因子。我们进而设计了本项研究，了解B细胞亚群活化通路，以CLL患者克隆性CD5+ B细胞为阳性对照，健康对照为阴性对照，分析患者CD5+和CD5－B细胞中B细胞受体通路上的关键酶BTK及活化关键酶p-BTK的含量及比例，了解不同B细胞亚群之间的差异。回顾本项研究我们有以下体会：临床科研要有自己的特色，结合本科室和专业特色，我们团队以红细胞疾病研究为重点，从临床实践中发现CD5+ B细胞在AIHA中数量异常，遂逐步系统、深入地研究其生物学特性，为揭示AIHA免疫发病机制提供理论基础。
进一步思考：目前AIHA/Evans综合征的免疫发病机制尚未完全明确，我们团队虽然做了一些工作，远远不能解释AIHA的免疫发病机制，例如CD5+ B细胞数量增多的原因，我们团队发现miR-150可调控AIHA患者B细胞，但是在不同B细胞亚群中的调控方式和结果是否相同？CD5+ B细胞在AIHA中以分泌IL-10为主，而非TGF-β，CD5分子主要表达在T细胞表面，其在CD5+ B细胞亚群中发挥何种作用？是否为导致CD5+ B细胞功能异常的主要原因？这些均有待回答。对AIHA患者随访发现，该群患者发生恶性肿瘤的风险是健康人群的27倍之多，以B细胞增殖性疾病多见，在此转变过程中，CD5+ B细胞是否存在从量变到质变的过程？我们会带着这些疑问进一步深入研究，造福AIHA患者。
参考文献（略）
