早产儿视网膜病变
摘要
早产儿视网膜病变（ROP）是发生于低体重早产儿或未成熟儿的视网膜血管异常增生性疾病，是发达国家首位儿童致盲性疾病，也是发展中国家重要的儿童致盲性疾病。
出生胎龄小、低体重是该病发生最主要的危险因素，氧疗会增加ROP的发病风险。对阈值病变和阈值前1型病变行激光或冷凝治疗能有效控制疾病发展，保存有效视力。
抗血管内皮生长因子（VEGF）治疗也能有效治疗ROP。对4期和5期视网膜脱离的ROP患儿可行巩膜扣带术或玻璃体视网膜联合手术，但此时即使视网膜解剖复位也不能恢复有用视力。
提高妇产科、新生儿科和眼科医师对ROP的认识，进一步完善筛查体系，提高筛查水平和诊治水平，加强ROP临床和基础研究，可以有效地降低ROP的发病率和致盲率。
1. 病例介绍
患儿男，40 d，矫正胎龄36+5周。主因“外院筛查发现双眼早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP）10 d”就诊于我院。
个人既往史及家族史：患儿系第1胎第1产（G1P1），出生孕周为31孕周，外院剖宫产分娩，出生体重为1500 g。患儿出生后有吸氧史，具体吸氧时间和吸氧浓度不详，其他全身病史不详。父母体健，非近亲结婚，否认家族遗传病史。
查体：心率170次/min，呼吸50次/min，口唇红润，无发绀，未成熟儿貌。双眼对光反应（+），眼压指测均为Tn，结膜无明显充血，角膜透明，房水透明，虹膜色可，瞳孔圆，半径约3 mm，直接及间接对光反射灵敏，晶状体透明。散瞳查眼底可见双眼视盘边界清，色红润，后极部视网膜动脉扩张、静脉迂曲明显，右眼黄斑下方、左眼视盘鼻上方可见玻璃体积血。双眼以视盘为中心，视盘到黄斑两倍距离为半径的圆形区域内可见视网膜无血管区，有血管区与无血管区交界处可见嵴样隆起，颞侧嵴宽大呈粉红色，嵴上可见新生血管，伴有视网膜外纤维血管增殖，病变区域累积十个钟点位，未见视网膜脱离（见图1）。
诊断为“双眼ROPⅠ区3期+，双眼玻璃体积血”。
入院后在全身麻醉下行双眼玻璃体腔注药术，双眼各注入雷珠单抗0.025 mL（0.25 mg），术毕眼压为Tn，手术顺利。术后第1天患儿生命体征稳定，眼部辅料干燥，无渗血渗液，去除辅料后双眼对光反应（+），眼压指测为Tn。手电照明下检查：双眼颞上方球结膜小片状结膜下出血，余前节未见异常，双眼红光反射存在。术后1个月复查：双眼玻璃体积血较前减少，可透见其下视网膜血管，后极部动脉扩张、静脉迂曲明显好转，周边视网膜嵴消退，鼻侧视网膜血管已达锯齿缘，颞侧Ⅲ区视网膜可见无血管区，无血管区与有血管区交界处可见一条灰白细分界线，分界线占据约3个钟点范围，未见嵴样隆起，新生血管消退。术后3个月复查：双眼玻璃体积血完全吸收，颞侧视网膜分界线消退，颞侧视网膜血管也已长至锯齿缘，视网膜完全血管化（见图2）。
2. 讨论
本例系31周早产儿，出生体重1500 g，出生后有吸氧史，于我院就诊时矫正胎龄36+5周。双眼视网膜无血管区位于以视盘为中心、视盘到黄斑两倍距离为半径的圆形区域内，故双眼病变位于Ⅰ区。Ⅰ区视网膜可见宽大隆起的嵴，嵴上可见新生血管，伴有视网膜外纤维血管增殖，未见视网膜脱离，故病变处于3期。后极部视网膜动脉扩张、静脉迂曲明显，故双眼附加病变（+）。病变区域累积十个钟点位，结合病变分区及分期，双眼属于阈值病变，有治疗指征。患儿双眼患病，否认类似家族史，可与家族性渗出性玻璃体视网膜病变相鉴别；皮肤未见水疱、结痂或色素沉积改变，可与色素失禁症相鉴别；无听力障碍，智力情况尚无法评估，可与Norrie病相鉴别。
2.1 ROP概述
ROP是一种多发生于低体重早产儿或未成熟儿的视网膜血管异常增生性疾病，是发达国家首位儿童致盲性疾病[1,2]，也是发展中国家重要的儿童致盲性疾病[3,4]。1942年，Terry[5]首次报告了早产儿眼中晶状体后有纤维增殖膜，称其为晶状体后纤维增生症（retrolental fibroplasia，RLF），1984年正式定名为ROP[6]。
早产儿视网膜未发育成熟为ROP发生的关键因素。正常胎儿约在胎龄32周时视网膜血管可达鼻侧锯齿缘，视网膜完全血管化要到胎龄40周左右才完成。正在向前发育的视网膜血管对氧浓度非常敏感，极易发生缺血性视网膜病变[7]。目前认为ROP的发病有两个阶段：在第一阶段，胎儿在子宫内的动脉氧分压约为3.2 kPa，相当于动脉氧饱和度约70%，这种生理性低氧是胎儿的正常状态，视网膜血管在此环境中可正常发育[8,9]。出生后至胎龄30周左右，由于高氧环境以及缺少母体提供血管发育刺激因子，如血管内皮生长因子（VEGF），胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1），红细胞生成素（erythropoietin，EPO）等，导致视网膜血管化被抑制，此时视网膜的发育和代谢需要增加，但血管发育已停止，造成了视网膜相对缺氧状态。在第二阶段，视网膜相对缺氧状态刺激VEGF、EPO等血管生成因子的表达增加，诱导视网膜产生新生血管。部分病例ROP可自行消退，部分病例则进一步产生纤维组织增殖导致视网膜脱离[10-13]。
ROP的确切病因仍未明确，出生孕周小、低出生体质量以及氧疗是发生ROP的最主要的危险因素[14]。在极早产新生儿中，适于胎龄儿的体重不是发生ROP的独立危险因素，是反映孕周的指标[15]。但是若有宫内生长受限，小于胎龄儿的低体重就会增加ROP发生的风险[14,16-18]。在上个世纪50年代，在密闭的早产儿暖箱中高浓度供氧提高了早产儿生存率的同时也带来ROP的第一次爆发[6,19]。SUPPORT和BOOST研究发现[20,21]，低浓度氧气吸入组新生儿死亡率略高于高浓度氧气吸入组，但ROP的发生率明显低于高浓度氧气吸入组。目前尚无研究表明在ROP不同阶段最佳的氧疗方案，但是在低浓度氧气吸入降低ROP发生率的同时增加呼吸窘迫综合征、脑瘫甚至死亡的风险仍旧是新生儿科医师及眼科医师需要共同权衡的问题。ROP发生的其他危险因素还包括贫血、缺血缺氧性脑病[22]、胎盘早剥[23]、宫内感染[24]、新生儿期真菌感染[25,26]、菌血症[27]、低浓度IGF-1及其结合蛋白IGFBP3[28-31]、高血糖和胰岛素使用[32]、出生后体重增加程度[33]、应激和炎症[34-37]、性别、种族[38]、遗传易感性[39]等，这些因素和ROP发生发展之间的关系还有待进一步的研究。
2.2 ROP的临床表现和国际分类
根据临床上疾病的发展过程，及2005年修订后的ROP国际分类标准（International Classification of Retinopathy of Prematurity，ICROP）[4,19,40]和ROP早期治疗研究（Early Treatment for Retinopathy of Prematurity，ETROP）的分型标准[41]，将其分为急性活动期和退行期。
2.2.1. 急性活动期
2.2.1.1 分区
Ⅰ区：以视盘为中心，半径约为两倍视盘到黄斑距离的圆形区域，ROP发生在该区最严重。Ⅱ区：由Ⅰ区边缘离心方向延伸至锯齿缘鼻侧的环形区域。Ⅲ区：Ⅱ区以外的颞侧半月形区域，是ROP最高发的区域（见图3）。
2.2.1.2 分期
1期：视网膜有血管区与无血管区之间出现一条白色平坦的细分界线。2期：白色分界线变宽且增高，形成嵴样隆起。3期：嵴样隆起愈加显著，并呈粉红色，提示新生血管不仅长入嵴内且发展到嵴上，伴有视网膜外纤维血管增殖。4期：部分视网膜脱离。4A期为周边视网膜脱离未累及黄斑，4B期为视网膜脱离累及黄斑。5期：视网膜全脱离，常呈漏斗型，此期有广泛纤维血管增生和机化膜形成。
2.2.1.3 特殊病变
附加病变（plus disease）：后极部视网膜小静脉扩张、小动脉血管迂曲增多，或虹膜血管高度扩张。在分期上用“+”表示。前附加病变（pre-plus disease）：后极部血管存在明显的动脉迂曲和静脉扩张，但还不足以达到附加病变，这些血管可进展为附加病变。阈值病变（threshold ROP）：ROP 3期Ⅰ区或Ⅱ区，新生血管连续占据5个时钟范围，或累计达8个时钟范围，同时伴附加病变。阈值前病变（pre-threshold ROP）：① 阈值前病变1型：Ⅰ区任何病变伴附加病变或3期病变伴或不伴附加病变，Ⅱ区的2、3期病变伴有附加病变；② 阈值前病变2型：Ⅰ区的2期病变不伴有附加病变，或Ⅱ区的3期病变不伴有附加病变。急进性后部型早产儿视网膜病变（aggressive posterior ROP，AP-ROP）：位于后极部、有显著的附加病变、无嵴样改变，但有显著周边血管短路，并可伴有大片扁平新生血管区，视网膜病变边界不清，后极部血管的扩张和迂曲显著，但与周边视网膜病变程度不成比例，此为急性极重型视网膜病变，提示病变进展迅速、预后不良。
2.2.2 退行期
大多数患儿随年龄增长ROP自然停止，进入退行期[13]。退行性嵴上血管向前部无血管区继续生长为正常视网膜毛细血管，嵴逐渐消退，不留后遗症，但仍有20%~25%的患儿可遗留有血管和视网膜的改变。血管改变有视网膜血管化未完成、异常的无分支的视网膜血管、圆弧样的异常血管吻合、毛细血管扩张、血管迂曲、颞侧血管弓走形僵直、颞上颞下分支血管夹角变小等，视网膜改变有色素改变、玻璃体视网膜交界面改变、视网膜薄变、视网膜皱襞、黄斑异位、玻璃体变性伴或不伴视网膜粘连、格子样变性、视网膜裂孔、牵拉-孔源性视网膜脱离等。
2.3 ROP的治疗
对阈值病变或阈值前病变1型需立即进行激光光凝或冷凝治疗，对4期和5期病变行巩膜扣带术或玻璃体视网膜手术治疗，近年针对其可能的发病机制，亦开展了抗VEGF等治疗方法。
2.3.1 冷凝治疗
对阈值ROP进行视网膜周边无血管区的连续冷凝治疗，可使50%病例免于发展到黄斑部皱襞、后极部视网膜脱离、晶状体后纤维增生等严重影响视力的后果[42]。冷凝治疗的并发症有皮肤损伤、球结膜水肿、玻璃体积血、视网膜中央动脉阻塞、视网膜出血、周边冷凝斑或瘢痕引起后极部血管弓变直、黄斑异位、继发性黄斑前膜等[42-45]。由于冷凝治疗效果与激光光凝相当，但并发症多，现已逐渐被淘汰。
2.3.2 激光光凝治疗
2.3.3 巩膜扣带术
2.3.4 玻璃体视网膜手术
2.3.5 抗VEGF治疗
玻璃体腔注射抗VEGF药物可以有效的抑制ROP中的新生血管形成，并使已生成的新生血管退化及减轻视网膜血管的迂曲。抗VEGF治疗使周边部视网膜不受破坏，且大部分视网膜可以完全血管化，尤其对于Ⅰ区3期+的病变有明显优势[55]，也可作为玻璃体视网膜手术的辅助用药[56]。研究发现抗VEGF治疗组的死亡率高于激光光凝治疗组[55]，其在降低眼部VEGF浓度的同时也降低了全身血循环的VEGF浓度[57]，也有研究发现抗VEGF治疗ROP后12个月内尚未发现全身及局部的毒副作用[58]。对于新生血管抑制剂的分子量、半衰期、转移途径、有效期和花费等要综合考虑，对于抗VEGF治疗的有效性和安全性需要进行进一步的评估。
2.3.6 其他
近年来，有不少研究针对ROP可能的发病机制进行治疗，如在ROP第二阶段补氧[59,60]、使用IGF-1-IGFBP3复合物[61]、β受体阻滞剂[62]、青霉胺[63]、抗氧化物[64]、基因治疗[65]等。
2.4 ROP的筛查
我国的ROP发生特点较发达国家不同，由于极早产和极低体重儿存活率较低，我国的ROP患儿较发达国家胎龄和体重更大，由于基层医院对该病的认识不足，我国的ROP发病率也较发达国家更高[66]。根据我国ROP的疾病发生特点，2004年中华医学会颁布了《早产儿治疗用氧和视网膜病变防治指南》（以下简称“指南”）[67,68]。十年前制定指南时筛查标准依据尚不充分，结合近年来不同地区筛查中心的临床数据，中国医师学会新生儿科医师分会在2013年修订了指南[69]。新指南对筛查范围修订为：① 出生胎龄≤34周的早产儿和出生体质量<2000 g的早产儿，应进行眼底病变筛查，随诊直至周边视网膜血管化；② 对于患有严重疾病，或有吸氧史的早产儿筛查范围可适当扩大；③ 首次检查应按出生胎龄不同而有区别，如果患儿病情危重且存在长期高体积分数氧吸入，初次检查时间还可适当提前；④ 筛查间隔时间应根据第1次检查结果而定。筛查工作要求具有足够经验和相关知识的眼科医师来承担。
3. 小结
ROP是发生于低体重早产儿或未成熟儿的视网膜血管异常增生性疾病。规范的治疗用氧能降低该病的发生率，早期眼底筛查能有效提高该病的检出率。对阈值病变和阈值前1型病变进行激光或冷凝治疗能有效控制疾病的发展，保存有效视力；抗VEGF治疗为ROP的治疗开辟了新的途径，可以在不破坏周边部视网膜结构的前提下促进视网膜血管发育，也可作为手术辅助用药，但其安全性还需进一步探讨；对于4期及5期ROP，可以选择巩膜扣带术或玻璃体视网膜手术治疗，但是晚期病变即使视网膜解剖复位也不能恢复有用视力。进一步完善筛查体系，提高筛查水平和诊治水平，加强ROP临床和基础研究水平，对于降低ROP的发病率和致盲率十分重要。
（本文作者：首都医科大学附属北京同仁医院眼科 卢海）
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